Nosso sistema imunológico não lute apenas contra bactérias e vírus que invadem o corpo. Eles são responsáveis por manter nossos próprios tecidos sob controle, eliminando as células cancerígenas antes que elas tenham chance de crescer. Uma vez que um tumor se forma, no entanto, ele pode criar um ambiente que destrua combate ao câncer células imunológicas – em alguns casos até reprogramando-as para suprimir outras partes do sistema imunológico.
Superar o ambiente opressivo do tumor continua a ser uma barreira até mesmo para alguns dos tratamentos mais promissores. “Um dos maiores desafios do câncer imunoterapia é que o sistema imunológico pode ser capaz de atacar um tumor, mas o ambiente do tumor pode impedir que essas células imunológicas façam seu trabalho”, explicou Chunxia Zhao, professora da Universidade de Adelaide, em um artigo. Comunicado de imprensa.
Em um estudo publicado esta semana em Avanços da Ciênciaa equipe de Zhao desenvolveu um sistema que pode fornecer com precisão uma terapia de mRNA para transformar as células imunológicas novamente em aliadas. Os investigadores concentraram-se nos macrófagos associados ao tumor, que – quando reconectados por sinais do cancro – dificultam a chegada e a atividade das células T, uma das principais armas do corpo contra o cancro. O mRNA carrega as instruções para a produção de CXCL9, um sinal químico para o recrutamento de células T.
Acionar essa opção é a parte fácil. tecnologias de mRNA têm avançado rapidamente, especialmente no domínio dos tratamentos contra o câncer, desde que foram apresentados ao público pela primeira vez como Vacinas para o covid. No entanto, você não quer que um sinal de ativação imunológica chegue a qualquer parte do corpo. O risco de qualquer imunoterapia é estimular demais o sistema imunológico, o que pode causar efeitos colaterais perigosos e potencialmente mortais.
Para garantir que o mRNA chegasse diretamente ao local do tumor e a nenhum outro lugar, os pesquisadores desenvolveram um método de entrega que apelidaram de nanopartículas “inteligentes”. Em qualquer terapia de mRNA, incluindo uma injeção padrão de Covid, o mRNA é envolto em algum tipo de nanopartícula, geralmente um envelope lipídico. Essa estrutura gordurosa ajuda as moléculas a entrar nas células. Neste caso, os investigadores pegaram nesta tecnologia básica e adicionaram um mecanismo de direcionamento para garantir que o mRNA só chegasse às células certas.
As nanopartículas inteligentes foram repletas de anticorpos que se ligam ao TREM2, uma proteína presente na superfície de macrófagos imunossupressores associados a tumores. O ambiente de um tumor tende a ser um local confuso, cheio de muitos tipos de células diferentes, por isso este mecanismo de aperfeiçoamento não só ajuda a levar a terapia à parte certa do corpo, mas apenas aos macrófagos naquela região que necessitam de reprogramação.
Além do mRNA, as nanopartículas inteligentes também carregavam um medicamento chamado resiquimod, que pode estimular certas vias imunológicas. Os resultados laboratoriais iniciais mostraram que nem os macrófagos anteriormente letárgicos começaram a produzir CXCL9, bem como outros marcadores de um estado imunológico ativo, como NOS2, cuja expressão aumentou por um fator de 89,5. Os sinais de um estado mais imunossupressor também diminuíram notavelmente.
Os pesquisadores então administraram as nanopartículas inteligentes em camundongos com câncer de mama agressivo. Após três doses, o crescimento do tumor diminuiu. A concentração de CXCL9 foi aproximadamente quatro vezes maior do que no grupo controle, e os pesquisadores detectaram a presença de atividade de células T. O tratamento também reduziu a proporção de macrófagos com características imunossupressoras em 63 por cento.
Freqüentemente, os tratamentos contra o câncer são combinados para atacar o tumor de diferentes direções. Os pesquisadores testaram sua nova terapia em combinação com dois tipos de imunoterapia já utilizados, chamados inibidores de checkpoint imunológico. A combinação não reduziu ainda mais o tamanho do tumor, mas gerou alterações importantes no sistema imunológico. Diferentes tipos de células T aumentaram nos tumores e nos gânglios linfáticos próximos – uma descoberta associada ao potencial para uma resposta imunitária mais duradoura.